萘普生依替美酯是一种亲脂性、非酸性、无活性的萘普生前药，吸收后水解产生具有药理活性的萘普生。一种众所周知的非甾体类抗炎药物是萘普生。萘普生的 IC50 值分别为 2.2 μg/mL 和 1.3 μg/mL，在完整细胞中几乎是同等的 COX-1 和 COX-2 抑制剂 [1]。

Naproxen 可减轻博莱霉素引起的肺纤维化小鼠模型中的炎症并抑制纤维化。此外，naproxen 抑制 Smad3/4 复合物的产生和 TGF-β 水平 [2]。萘普生对疼痛、发烧和 PGE2 的时间过程抑制显示出类似的效力（IC50=27、40、13 μM）[3]。

吸收、分布和排泄
萘普生有游离酸和钠盐两种形式。在相同剂量下（萘普生 500 mg = 萘普生钠 550 mg），二者的吸收速率略有不同，但在其他方面，它们的治疗和药理作用是等效的。萘普生钠在 1 小时后达到血浆峰浓度，而萘普生（游离酸）则在 2 小时后达到血浆峰浓度。两种形式的吸收后药代动力学无差异。在治疗急性疼痛时，应考虑初始吸收的差异，因为萘普生钠可能起效更快。各种萘普生制剂（速释、肠溶、控释等）的平均 Cmax 值相当，范围为 94 mcg/mL 至 97.4 mcg/mL。在一项药代动力学研究中，每12小时服用一次500毫克萘普生（速释制剂），持续5天，其平均达峰时间（Tmax）为3小时；而每24小时服用一次1000毫克萘普生缓释制剂，持续5天，其平均Tmax为5小时。在同一项研究中，速释萘普生的AUC_0-24hr为1446微克·小时/毫升，缓释制剂的AUC_0-12hr为1448微克·小时/毫升。另一项比较萘普生片和肠溶萘普生药代动力学的研究观察到以下数值：肠溶萘普生的Tmax和AUC_0-12hr分别为4小时和845微克·小时/毫升，而萘普生片的Tmax和AUC_0-12hr分别为1.9小时和767微克·小时/毫升。与舒马曲坦联用时，萘普生的血药峰浓度（Cmax）比萘普生钠550 mg片剂低约36%，中位达峰时间（Tmax）为5小时。基于萘普生的药时曲线下面积（AUC）和血药峰浓度（Cmax），维莫沃（萘普生/埃索美拉唑复方制剂）和肠溶萘普生可被认为具有生物等效性。总体而言，口服和直肠给药后，萘普生均能被迅速且完全吸收。食物可能会延缓口服萘普生的吸收，但不会影响其吸收程度。口服后，约95%的萘普生及其代谢物可从尿液中排出，其中66-92%以结合代谢物的形式排出，不足1%以萘普生或去甲基萘普生的形式排出。不到5%的萘普生经粪便排出。
萘普生的分布容积为0.16 L/kg。
萘普生的清除率为0.13 mL/min/kg。
犬口服萘普生吸收迅速，血浆峰浓度在0.5-3小时内达到。据报道，犬的消除半衰期为34-72小时。萘普生与血浆蛋白高度结合（>99.0%）。在犬中，萘普生主要通过胆汁排泄，而在其他物种中，主要排泄途径是肾脏。萘普生在犬体内的长半衰期似乎是由于其广泛的肠肝循环所致。
治疗剂量后，萘普生与血浆蛋白的结合率超过99%。当萘普生结合位点饱和时（每日两次，每次 500 mg 或以上），血浆游离药物浓度升高，可能导致尿清除率增加。因此，当剂量超过每日两次 500 mg 时，血浆萘普生浓度趋于稳定。一项针对严重肾功能衰竭患者的研究发现，与健康成人相比，萘普生与血清蛋白的结合率降低；这种结合率的降低可能是导致这些患者药物代谢增加和表观分布容积增大的原因。在慢性酒精性肝病患者中，萘普生的总血浆浓度降低，而游离药物浓度升高。
本研究对 10 名受试者（年龄 20-50 岁）口服 500 mg 萘普生后，研究了萘普生、其代谢物 6-羟基-α-甲基-2-萘乙酸（O-去甲基萘普生）及其酰基葡萄糖醛酸苷的药代动力学。 9名受试者中萘普生的平均半衰期为24.7小时。第10名受试者的半衰期为7.4小时，被认为是一个异常病例。萘普生酰基葡糖苷酸占给药剂量的50.8%，其异构化结合物异葡糖苷酸占6.5%，O-去甲基萘普生酰基葡糖苷酸占14.3%，其异葡糖苷酸占5.5%。萘普生和O-去甲基萘普生的排泄量可忽略不计。萘普生的血浆蛋白结合率为 98%，O-去甲基萘普生为 100%，萘普生酰基葡糖苷酸为 92%，萘普生异葡糖苷酸为 66%，O-去甲基萘普生酰基葡糖苷酸为 72%，O-去甲基萘普生异葡糖苷酸为 42%。由此得出结论：萘普生经 O-去甲基化后，其母体药物和代谢物均与酰基葡糖苷酸结合。
本研究在 6 例接受长期治疗的类风湿性关节炎患者中，探讨了疾病活动度对高白蛋白结合率的非甾体抗炎药萘普生药代动力学的影响。同时，比较了这些患者在疾病活动期和病情缓解期的药代动力学。活动期疾病常伴有低白蛋白血症：30 ± 4 g/L，而病情改善时为 41 ± 2 g/L（平均值 ± 标准差）。活动期萘普生总浓度显著降低，同时表观分布容积（10.6 ± 1.8 L vs. 8.4 ± 1.3 L；P < 0.05）和全身清除率（0.79 ± 1.8 L/hr vs. 0.59 ± 0.14 L/hr；P < 0.001）增大。病情改善时，游离萘普生峰浓度降低了 29% ± 19%（P < 0.05）。与病情改善时（488 ± 343 L/hr）相比，活动期游离萘普生清除率降低（390 ± 277 L/hr；P < 0.05）。本文探讨了类风湿性关节炎患者多关节炎症引起的萘普生药代动力学改变的临床意义。
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代谢/代谢物
萘普生主要在肝脏代谢，经历I期和II期代谢。第一步是通过CYP1A2、2C8和2C9对萘普生进行去甲基化。萘普生和去甲基萘普生均可进入II期代谢；然而，去甲基萘普生可生成酰基和酚类葡萄糖醛酸苷产物，而萘普生仅生成酰基葡萄糖醛酸苷。酰基葡萄糖醛酸化过程涉及 UGT 1A1、1A3、1A6、1A7、1A9、1A10 和 2B7，而酚类葡萄糖醛酸化则由 UGT 1A1、1A7、1A9 和 1A10 催化。去甲基萘普生还会发生硫酸化，该过程由 SULT 1A1、1B1 和 1E1 介导。
萘普生在肝脏中广泛代谢为 6-去甲基萘普生。约 95% 的药物以原形萘普生（不足 1%）和 6-去甲基萘普生（不足 1%）及其葡萄糖醛酸苷或其他结合物（66-92%）的形式经尿液排出。一些数据表明，原形萘普生的肾脏排泄可能微乎其微或不存在；先前报道的原药浓度可能反映了尿液样本收集、储存和处理过程中结合物的快速水解。萘普生代谢物和结合物的半衰期短于12小时。萘普生代谢物可能在肾功能不全患者体内蓄积。严重肾功能不全患者的萘普生清除率降低。少量（不足5%）药物经粪便排出。
本研究对10名受试者（年龄20-50岁）口服500 mg萘普生后，研究了萘普生、其代谢物6-羟基-α-甲基-2-萘乙酸（O-去甲基萘普生）及其酰基葡萄糖醛酸苷的药代动力学。9名受试者的萘普生平均半衰期为24.7小时。第10名受试者的半衰期为7.4小时，被认为是一个异常值。萘普生酰基葡糖苷酸占剂量的50.8%，其异构化结合物异葡糖苷酸占6.5%，O-去甲基萘普生酰基葡糖苷酸占14.3%，其异葡糖苷酸占5.5%。萘普生和O-去甲基萘普生的排泄量可忽略不计。萘普生的血浆蛋白结合率为98%，O-去甲基萘普生为100%，萘普生酰基葡糖苷酸为92%，萘普生异葡糖苷酸为66%，O-去甲基萘普生酰基葡糖苷酸为72%，O-去甲基萘普生异葡糖苷酸为42%。研究结论表明，萘普生经O-去甲基化后，其母体药物和代谢物均与酰基葡萄糖醛酸苷结合。
萘普生已知的代谢物包括(2S,3S,4S,5R)-3,4,5-三羟基-6-[(2S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰基]氧杂氧烷-2-羧酸和O-去甲基萘普生。

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生物半衰期
据报道，萘普生的消除半衰期为12-17小时。
据报道，犬的消除半衰期为34-72小时。
据报道，健康成人的血浆萘普生半衰期为10-20小时。生产商声称萘普生的血浆半衰期约为13小时。该药物在儿童和成人体内的血浆半衰期和消除情况似乎相似。
本研究对10名受试者（年龄20-50岁）口服500 mg萘普生后，研究了萘普生、其代谢物6-羟基-α-甲基-2-萘乙酸（O-去甲基萘普生）及其酰基葡萄糖醛酸苷的药代动力学。9名受试者的萘普生平均半衰期为24.7小时。第10名受试者的半衰期为7.4小时，被认为是一个异常病例。

药物相互作用
甲氨蝶呤是治疗幼年特发性关节炎的基石药物。尽管甲氨蝶呤会引起许多轻微的不良反应，但其在幼年特发性关节炎治疗中的短期和长期安全性均良好。虽然许多接受甲氨蝶呤治疗的幼年特发性关节炎患儿会出现肝酶异常，但在非系统性幼年特发性关节炎中，尚未有不可逆性肝损伤或伴有雷氏样特征的严重非感染性肝炎的病例报道。/研究者/报告了一例2岁少关节炎女孩，其肝酶升高至正常上限的45倍以上，并在接受甲氨蝶呤和萘普生治疗10个月后出现低血糖和高氨血症。针对其他病因进行的感染和代谢检查结果均无异常。在接受亚叶酸治疗后，她完全康复；甲氨蝶呤和萘普生未重新启用。虽然在幼年特发性关节炎中非常罕见，但甲氨蝶呤与萘普生协同作用可诱发严重的肝毒性，因此对儿童进行肝酶异常筛查至关重要。
由于萘普生与蛋白质高度结合，理论上它可能被其他蛋白结合药物（例如口服抗凝剂、苯妥英类、水杨酸盐类、磺胺类和磺脲类）从结合位点置换出来，或者反过来，萘普生也可能从结合位点置换出其他蛋白结合药物。尽管尚未报道具有临床意义的药物相互作用，但服用萘普生联合上述任何药物的患者均应密切观察不良反应。
萘普生与华法林合用会导致血清中游离华法林水平略有升高，但不会影响华法林的降凝血酶原作用。由于萘普生可能引起胃肠道出血并抑制血小板聚集，因此正在接受任何抗凝剂或溶栓剂（例如链激酶）治疗的患者应谨慎使用该药。
一项针对糖尿病患者的研究结果显示，萘普生不会干扰甲苯磺丁脲对血浆葡萄糖浓度的影响。
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非人类毒性值
小鼠静脉注射LD50：435 mg/kg
小鼠口服LD50：1234 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：500 mg/kg
小鼠皮下注射LD50：475 mg/kg
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[1]. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Dec 15;90(24):11693-7.

[2]. Prevention of bleomycin-induced lung inflammation and fibrosis in mice by naproxen and JNJ7777120 treatment. J Pharmacol Exp Ther. 2014 Nov;351(2):308-16.

[3]. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the inhibitory effects of naproxen on the time-courses of inflammatory pain, fever, and the ex vivo synthesis of TXB2 and PGE2 in rats.

治疗用途
非甾体类抗炎药；环氧合酶抑制剂；痛风抑制剂
萘普生及其盐用于缓解术后疼痛（包括牙科手术相关疼痛）、产后疼痛、原发性痛经、放置宫内节育器后的疼痛、骨科疼痛、头痛（包括偏头痛）以及癌症相关的内脏疼痛。萘普生钠也可用于自我用药，暂时缓解普通感冒、头痛、牙痛、肌肉酸痛和背痛等轻微疼痛。/美国产品标签包含/
萘普生曾用于治疗变形性骨炎（佩吉特氏骨病）和巴特氏综合征。 /目前美国FDA批准的标签中未包含此用途/
萘普生用于治疗类风湿性关节炎或幼年类风湿性关节炎时，可缓解疼痛和僵硬，减轻肿胀，并改善活动能力和握力。用于治疗骨关节炎时，萘普生可缓解疼痛和僵硬，并改善膝关节功能。萘普生似乎仅能缓解这些疾病的症状，尚未证实能永久性地阻止或逆转潜在的疾病进程。萘普生钠也可用于自我用药，以暂时缓解与关节炎相关的轻微疼痛。 /包含于美国产品标签/
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药物警告
假性卟啉症的特征是皮肤脆弱，在日光照射的皮肤区域出现水疱和瘢痕，但卟啉代谢正常。苯丙酸类非甾体抗炎药，尤其是萘普生，已知可引起假性卟啉症。萘普生目前是治疗幼年特发性关节炎最常用的药物之一。一项针对患有幼年特发性关节炎及相关疾病的儿童进行的为期9年的回顾性研究确定了假性卟啉症的患病率。此外，研究人员对2001年7月至2002年3月期间接受萘普生治疗的196例幼年特发性关节炎及相关疾病患者（127名女孩和69名男孩）进行了前瞻性研究，以观察假性卟啉症的发生率。……研究人员将这些数据与未接受萘普生治疗的幼年特发性关节炎及相关疾病的匹配对照组的数据进行比较，以确定假性卟啉症的危险因素。服用萘普生的儿童组中假性卟啉症的发生率为11.4%。假性卟啉症在早发型少关节型幼年特发性关节炎患儿（平均年龄4.5岁）中尤为常见。假性卟啉症与疾病活动性体征相关，例如血红蛋白降低（<11.75 g/dL）、白细胞计数升高（>10,400/μL）和红细胞沉降率升高（>26 mm/小时）。合并用药，尤其是氯喹的服用，似乎是额外的危险因素。假性卟啉症发作前，萘普生治疗的平均持续时间为18.1个月，大多数假性卟啉症患儿在萘普生治疗的前两年内出现皮损。幼年特发性关节炎的疾病活动性似乎是假性卟啉症的一个混杂因素。特别是，早期发病的少关节型幼年特发性关节炎患者，若伴有明显的炎症，似乎更容易在接受萘普生治疗后出现假性卟啉症。
短期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）缓解急性疼痛，尤其是在低剂量下，似乎不会增加严重心血管事件的风险（冠状动脉旁路移植术（CABG）术后立即用药除外）。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）于2005年初得出结论：目前无需处方即可购买的NSAIDs制剂（包括萘普生）在按照说明书使用时具有良好的获益风险比，并决定尽管这些药物的处方药制剂的专业标签上增加了黑框警告，但这些制剂仍应继续无需处方即可购买。
除萘普生钠的钠含量相关注意事项外，萘普生钠的使用注意事项与萘普生相同。每片275毫克或550毫克的萘普生钠片剂分别含有约1毫当量或2毫当量钠，而每毫升市售萘普生混悬液含有约0.34毫当量钠；对于需要限制钠摄入量的患者，应考虑这一点。/萘普生钠/
应告知患者，萘普生与其他非甾体类抗炎药一样，并非没有潜在的不良反应，包括一些可能引起不适的不良反应，以及极少数情况下可能发生的更严重的不良反应（例如胃肠道出血），这些不良反应可能需要住院治疗，甚至可能危及生命。还应告知患者，虽然非甾体类抗炎药常用于治疗一些不太严重的疾病，但对于某些疾病（例如类风湿性关节炎），非甾体类抗炎药治疗通常被认为是必不可少的，并且这些药物在疼痛管理中发挥着重要作用。临床医生可能需要与患者讨论非甾体抗炎药治疗的潜在风险和可能获益，尤其是在考虑将这些药物用于病情较轻的疾病时，因为对于这些疾病，不使用非甾体抗炎药的治疗方案可能对患者和临床医生来说都是可接受的替代方案。
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药效学
萘普生是一种已上市的非选择性非甾体抗炎药，可用作镇痛药、抗炎药和解热药。与其他非甾体抗炎药类似，萘普生的药理活性可归因于其对环氧合酶的抑制作用，从而减少包括滑液、胃黏膜和血液在内的各种组织和体液中的前列腺素合成。尽管萘普生是一种有效的镇痛药，但它也可能对患者产生意想不到的不良反应。例如，萘普生可能会对血压控制产生不利影响。一项研究发现，服用萘普生会导致血压升高，尽管其升高幅度不如服用布洛芬那么显著。此外，研究还发现，服用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者发生上消化道出血的风险平均高出四倍。其他增加上消化道出血风险的因素包括同时服用皮质类固醇或抗凝剂，以及既往有胃肠道溃疡病史。

C14H14O3

230.2592

230.094

C, 73.03; H, 6.13; O, 20.85

22204-53-1

(±)-Naproxen;23981-80-8;Naproxen sodium;26159-34-2

156391

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

403.9±20.0 °C at 760 mmHg

152-154 °C(lit.)

154.5±15.3 °C

0.0±1.0 mmHg at 25°C

1.609

3

46.53

1

3

3

17

277

1

O(C([H])([H])[H])C1C([H])=C([H])C2C([H])=C(C([H])=C([H])C=2C=1[H])[C@@]([H])(C(=O)O[H])C([H])([H])[H]

CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N

InChI=1S/C14H14O3/c1-9(14(15)16)10-3-4-12-8-13(17-2)6-5-11(12)7-10/h3-9H,1-2H3,(H,15,16)/t9-/m0/s1

(S)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)propanoic acid

CG 3117 CG3117 CG-3117 Naproxen Naposin Napratec

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ≥ 100 mg/mL (~434.29 mM)
H2O : ~75 mg/mL (~325.72 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (10.86 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 2 mg/mL (8.69 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。